כמו שאר המולוסרים, מקורו של הסן ברנרד הוא מכלבים אסייתים שהובאו לאירופה, האב הקדום של כל אותם כלבים הוא למעשה המסטיף הטיבטי הקדום.

השם "סן ברנרד" ( St Bernard ) נקרא ע"ש מקלט לנוסעים בהרי האלפים אשר שוכן במעבר שבין שווייץ לאיטליה, שמו המלא של המקלט: "הוספיס די גראן סן ברנרד" (Hospice du Grand-Saint-Bernard).

בתחילת המאה ה – 18 פותח הסן ברנרד ע"י נזירים כדי להנחות אנשים בנתיבים מכוסי השלג ברחבי האלפים ובנוסף לכך גם להציל אנשים שנקברו מתחת לשלג לאחר מפולת.
יש לא מעט סיפורים חסרי בסיס אודות הגזע, אך אין ספק שהסן ברנרד מצטיין בעמידותו לתנאי מזג האוויר הקיצוני שפוקד את הרי האלפים, כלבים אלו הצילו אנשים רבים כאשר הם איתרו אותם כשהיו קבורים מתחת לשלג.