כלב ההגנה הסרבי הוא יצירה מחודשת של המסטיף הסרבי הישן של ימי הביניים, אשר נכחד בתחילת המאה ה -20.
בתחילה גזע זה היה נחשב כעוד תערובת של כמה גזעים, אך היום הוא מאוד מוכר באיזור השייך ליוגוסלביה הישנה ובכלל בחבל הבלקן של מזרח אירופה.

הוא פותח על ידי ננאד גברילוביץ ', רופא מבוסניה, בתחילת שנות ה80, אך הסטנדרטים הסופיים של הגזע נכתבו בשנת 1991.

המסטיף הסרבי מורכב מכמה כלבים שונים כגון: זאבים סרבים, טרונג׳אק בוסני, רוטווילר הגרמני, מסטינו נפוליטנו, אמסטף ופיטבול, גברילוביץ' יצר גזע בעל כוח עצום מבחינה פיזית, אינסטינקטים של שמירה ויכולות לחימה מרשימות.
למרות שהאחרון לא נוצר מתוך הכוונה להיות גלדיאטור, כלב ההגנה הסרבי השיג מעמד של אגדה בקרב אנשי מקצוע רבים.